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 本刊论文 |
| 尿毒症植物神经病变的研究新进展 |
| 作者：凌丽敏 时间：2016/08/24 点击：454 |
摘要：尿毒症患者常合并植物神经系统功能的障碍，交感神经的过度兴奋所引发的一系列心血管方面的疾病，会让尿毒症患者的生活水平受到非常大的影响，并可增加尿毒症患者的死亡率。目前对于尿毒症植物神经病变的发生机制还不甚明确，且植物神经病变的临床体征表现为多种多样，缺乏特异性。对于这么多年以来，尿毒症植物神经病变是如何发病的，以及发病的原理所做出的研究成果，本文进行了一个总体性概括，同时探讨了各种尿毒症植物神经病变如何进行科学探测，以及各种医治手段的好坏评比。
关键词：植物神经病变；交感皮肤反应；血液净化
疾病蔓延到肾脏，并属于延续到最后的时期，一般化的概念是肾脏发生病变大于等于3个月以上，GFR<15ml/min，Scr>707μmol/L[1]，这就是尿毒症（uremia），从表现上来看，体现在严重的贫血、反胃、干呕，甚至是严重的呕吐等，体征检查为神经性损伤和并发症。60年代末期，Hennessey和Slemsen等人率先对尿毒症患者的心脏功能病变通过无创血管反射的实验进行了证明，在这之后，尿毒症植物神经病变（autonomic dysfunction，AD）方面的分析火热发展起来。接下来，我们会对尿毒症植物神经病变方面所取得的研究成果进行一个综合性的论述。
1 病起和流行病
AD普遍都会产生并发症，也就是肾病末期（end stage renal disease，ESRD），病起时往往不明显，经常发生在肾小球滤过率（GFR）<12ml/min时候，可以隐藏在身体里面几个月。尿毒症患者发生在植物神经上的病变率比例较高，之前的报道显示，大概在4～5成之间，而且AD和尿毒症发生的时间长短没有关联。之后又有报道显示6～10成的一直坚持血液透析的患者，都会出现AD。据统计，在尿毒症AD发病率中影响最大的两个要素就是糖尿病和人的年龄层次。如果本身没有携带糖尿病、肾病，那么只有4～6.5成的尿毒症患者有较轻微程度的AD，可是如果本身有糖尿病和肾病携带，那么发生AD的可能率几乎是100%。年龄越大，AD的发病率也就越高。在少年儿童以及青年中，如果本身携带有肾衰竭，那么AD的发病率就普遍得不能再普遍了。和中年和青年相比，老年人尿毒症病患得AD后，其身体受损伤程度要远高于前者。可是由于年龄的变化，其发病率并没有多大的起伏。这几年以来，有人对病例进行了一个系统化探究，获得这样的论述，生理性应激反应过程中，植物神经系统所造成的损害跟年龄也有很大的关系。韦真理等人经过大量的举证分析，也得出了这样的结论，尿毒症患者经常和交感神经的病患相关联，影响较大的因素有肾功能受损伤程度以及人的年龄。可是也有相关报告显示，植物神经功能的损害，和人的年龄，以及治疗时间长短没有太大的联系。
2 发病机制
尿毒症AD的发病机理还有待研究，可是现在比较被大众认可的有如下这些：
2.1尿毒症毒素 当慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）愈演愈烈时，人的体液中大概有两百多种物质的比重正在升级，有一些物质的毒性也显示得愈发明显。尿毒症毒素，事实上是指肾衰竭患者体液水平逐级攀升，而且伴随有尿毒症代谢错乱或者表现出的很多与之关系非常热切的物质。Tzamaloukas AH[16]报道，尿毒症植物神经病变的一个非常明显的原因就是尿毒症毒素的残留。过往的研究显示，血肌酐和素氮会明显导致AD的发生。Krishnan AV等经过大量分析却得出结果，尿毒症AD和中分子神经毒性物质的残留有很重要的关联。事实凭据如下：①就算可以对小分子毒素，像血肌酐、尿素氮等物质进行效果喜人的医治，植物神经病变的治疗也不能百分百保证会取得好的效果。②增加透析时长，或者减少身体中分子机能的排斥性，通过这样的手段能够最大限度的控制神经性病变。③对病患实行腹膜透析（CAPD），并且不需要卧床休息，通过CAPD排除分子物质，很大程度的降低了神经性病变的几率。
2.2甲状旁腺激素 CRF患者经常会伴随再生性甲旁亢，增加了PTH这样大分子性物质的分泌几率。PTH是一种颇具代表性的大分子物质，对植物神经系统有明显损伤作用。尿毒症发生时，会伴随中枢神经系统功能发挥不正常、白细胞不能正常行使职能、心肌破坏、糖代谢出现问题、软组织钙化、贫血、免疫系统退化、纤维性骨炎、心率不稳定、皮肤痒、出血偏向、肌病、血管反应失常、高脂血症、心肌损害、肺功能损伤以及性功能衰弱等多种临床表现都和PTH有不可分割的关系。有人认为心血管植物神经功能之所以遭到损害，其中一个不可忽视的因素就是甲状腺功能亢进，里里外外的实验都表示如果PTH过度，都会引发AD。这是一种非常关键的尿毒症毒素，会给心肌结构和心脏功能带来损害。如果PTH水平较高，会对交感神经和副交感神经带来比较严重的影响，让交感神经异常活跃，迷走神经反应性不如以前，从而会对整个自主神经系统的功能性带来影响。
通过另外的实验，数据证明PTH属于扩张血管的因子，PTH在继发性甲亢当中，去甲肾上腺素（NE）以及血管紧张素II的加压反应去甲肾上腺素（NE）以及血管紧张素II的加压反应在血管中的反应跟先前的相比要低很多，这说明体位性低血压的ESRD患者跟前面的论述有着紧密的联系。
2.3高钾血症 做血液透析之前的尿毒症患者的神经电位，属于不急不缓的中间状态，通过各种医学手段治疗，并对去极化静息膜电位进行最大化修复，并竭力恢复到正常状态。如此的处理手段离不开血清钾的离子浓度高低，由高钾血症所带来的神经电位去极化直接关系着肾脏器官神经性病变加深与否。通过查阅相关数据，笔者发现，在透析过程中重视观察血清钾的浓度变化，不仅有助于把控高钾血症的继续发展，还可以帮助减小尿毒症AD的发病概率和身体受损伤层级。
2.4透析膜及透析液因素 Robles NR在对纤维性和非纤维性透析器用到尿毒症患者身上以后，所产生的SSR影响进行研究后得出结论，选择非纤维膜透析器会让SSR波动效果更加明显，可是隐藏期在统计学上根本看不出来，如果选择纤维膜透析器，SSR波动效果根本看不出来，隐藏期也没有明显改变。非纤维膜透析器对于SSR近期的效果还是比较明显的，这主要是因为非纤维透析膜可以过滤到其中的中分子物质。除此以外，醋酸盐透析液、高钠及高钾透析液都会妨碍NE的对外流动，并让血管不能正常反应NE，进而引发AD。
2.5低氧血症 尿毒症患者本身血液水平不高，低氧血症的携带也就不足为奇了。尿毒症性AD的发病机制中，很重要的一条就是低氧血症。氧分压（PO2）值减少会对动脉化学感受器产生明显鼓动，导致通气不正常、儿茶酚胺水平节节攀升，进而让植物神经功能受损。
2.6其它原因 Tzamaloukas AH[16]报道，β2-微球蛋白与透析神经病和脑病有密切的关联，通过高通量血液透析医治以后，对于清除β2-微球蛋白有比较明显的效果，使尿毒症AD得到较大程度的改良，除此以外，血浆中儿茶酚胺不平提升、多巴胺β羟化酶浓度减小都和AD脱不开干系。
3 临床表现
临床上的尿毒症患者表现为很多神经功能受到损害的特征，表现的严重程度跟肾功能受损程度密切相关，还有发展的进程都没有规律可循。AD的主要临床表现有：①透析中如果发生低血压或者体位性低血压产生。血液透析中低血压的出现和植物性神经病变的发生有非常紧密的关联，一般情况下，对植物神经功能进行探测，通过对透析过程中出现低血压性的风险概率进行评估，其产生的效果是可观的。②肠胃方面出现功能障碍，表现为便秘或者腹泻的病理特征。③分泌腺体失衡，通过对ESRD患者进行体察和检测，发现最普遍出现的就是分泌的口水和泪水量非常少，特别是进行透析的病患，唾液腺和泪腺会随着年龄的幼小程度降低，并且不同程度的出现纤维化。④膀胱受损，尿残留比较多。⑤出现性功能方面的障碍，甚至是减退并衰弱。⑥出现瞳孔方面的病变。⑦出现心脏方面的各种异常，比如心率不齐，心室内出现异位并节律到24%，频率过速到8%等[12]。Maule S等[22]报道，因为神经系统发生自主性功能障碍，QT周期会跟着变长，这样就会直接性导致室性心率失常，甚至发生突然性死亡也不是没有可能。交感神经如果兴奋程度过高，会让尿毒症患者心血管并发症的出现率和致死率提升一个很高的水平。一直进行血液透析的患者，和相同年龄层次的健康对比图中，我们可以看出，其交感神经的兴奋性要明显是前者的两倍，交感神经如果兴奋性过高，会让心率速度过快，心肌需氧量增加，从而引发左室增厚增大，遏制大动脉扩张。⑧隐匿性AD，从临床表现上来看，是否有显露在外的植物神经功能障碍，是由植物神经受损伤的部位是否是关键位置，是否会让患者关注到所决定的，当然，也不排除患者的耐受程度和反应程度。
4 损伤病理
通常情况下，如果肾小球滤过率（GFR）达不到12ml/min，那么就会导致AD出现迅速的恶化并加剧，在大量的实验数据当中，表明出现AD损伤之后的范围非常广，甚至还会损伤到交感和副交感神经纤维组织，可是受到损伤最大的是副交感，也有可能交感神经毫发无损。压力感受器受到刺激后反应没那么明显，传入、传出支传阻碍。有一些医学专家分别对E应答之后的后突触程度和器官的NE反应在损伤病理中的体现程度进行研究，通过相应的研究数据，说明轴突的原发性损伤以及继发性脱髓鞘属于AD的病理反应。
5 诊断手段
现在应用最多的对尿毒症性AD的诊断手段就是通过反复试验来测试植物神经功能。其中包括以下几个部分：①对所有的植物神经反射弧进行测试，比如进行Valsalva试验，测量立卧位的血压差和心率差；②测试并核查交感神经的功能，比如进行吸入亚硝酸异戊酯试验，握力试验、泌汗试验、冷压试验等；③副交感传入支功能审查（心率变异性、30∶15率、深呼、吸心率差。）；④副交感传出支功能审查（阿托品实验）；⑤进行酪胺试验，以对肾上腺外沉积进行检测；⑥运用光谱分析心率变异性功率；⑦模式辨别研究：通过电脑，对以上的植物神经功能审查结果进行统一分析和比对，从而对心脏植物神经反射功能进行总体性校验，让诊断的正确性更高。可以给出一个AD的早期判断、病程演变以及预后推断。植物神经功能试验可以对尿毒症患者的AD情况进行充分的认识，可是有一个明显的漏洞，这个参考值对于患者自己说出来的感受有很大的凭借性，很容易被患者的精神状态、耐受度以及对刺激的反应度，还有外在因素所影响，不能对AD的程度进行不带任何主观因素的评审。
随着医学领域的进步和发展，评审AD的手段也越来越多，但是运用比较有效并且广泛的是交感神经皮肤反应（sympathetic skin response，SSR）。它是人体所产生的一种反射性电位，是指人体在被神经电流活动刺激以后。迄今为止，已经被大范围的用来分析人体中的植物神经活动、反应和传输功能，特别针对交感神经的测试和检查。SSR这种电生理活动是由很多交感神经系统共同加入的，传入纤维是有髓鞘的II型感觉纤维，传出纤维是交感节后神经元所生发的没有髓鞘的C纤维，中枢传输路径还有待考察。Robles NR觉得对于一直在做血液透析的患者来说，SSR对其神经系统的检查反应程度相当高。韦真理等人通过分析得出结论，SSR检测作为一种受大众肯定的评价尿毒症患者交感神经损害反应的非主观参考值，可以对植物的植物神经病变的发展水平进行客观反映，借助脉冲刺激腕部正中神经的手段，对于起点和发展状态，以及波峰值进行记载，并以此来作为判断植物神经病变的发展程度，具有没有创伤、简易、非主观性等特点。在进行透析的整个过程中SSR探测结果不会受到Kt/V值的影响。如何选择透析膜跟SSR的检测结果没有直接联系，所以SSR检测具有客观性和稳定性的特征，跟探测神经传导的手段相比具有科学性和合理性。
6 治疗
在CRF和ESRD患者中，一种非常普遍的用于医治AD的方法是交感神经阻滞药。针对交感神经高度兴奋的体现Peter[23]综合性采用α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、ARB、ACEI类药物来对AD进行医治。
现在，被认定是医治尿毒症性AD的最有成效的方法是血液净化（blood purification）。Tzamaloukas AH指出透析治疗的目的是否达到，以及治疗是否达到了应有的效果的关键性参考值就是预防尿毒症AD以及尿毒症脑病。之前的血液净化治疗一个重要的手段就是排除中小型尿毒症毒素分子，但是随着医疗治疗器械的发展和提升，其治疗手段也获得了非常显著的提高，现在比较主要的血浆置换、血液透析滤过（HDF）、结肠透析、血液滤过（HF）、免疫吸附、腹膜透析（PD）、血液灌流（HP）和血液透析（HD）等，不仅能够解决中小尿毒症毒素分子，还能解决大分子。有研究数据表明，运用HDF能够对透析过程中出现的神经电信号指数减少的情况进行控制，HDF对于排除中、大分子尿素症毒素有非常明显的效果，在HDF中，采用具有相容性的生物过滤膜大幅度的提高了AD的治疗效果。有相关的数据表明，如果对尿毒症性的AD病患采用普通的HD治疗过程中，同时运用HP或HDF治疗，对于AD症状的改善，会有比较明显的效果。Laaksonen S[27]报道，肾功能不全的慢性患者，如若同时出现损伤性植物神经系统或者是周围神经系统的病变，那么只能采用取代肾脏方面的治疗来控制神经系统损伤的加深，一直以来进行血液透析的患者，平均Kt/V>1.2时，AD可改良，Kt/V<0.85时，AD会发生程度更重的损害。和没有携带糠尿病肾病性尿毒症透析患者相比，携带有糖尿病肾病尿毒美艳透析患者所受到的植物神经功能损伤的程度要重得多，而且植物神经功能很难借助血液净化进行恢复。之前的分析表明，对于中大分子的排除，腹膜透析的效果要比HD的效果要好，血液透析（HD）患者和腹膜透析（PD）患者和亚临床神经损伤的发生率相比较，前者的发病率更突出。PD患者SSR平均波动幅度和HD患者相比，要高得多，从SSR隐藏期来看，二者几乎一样。因为大范围的运用了生物相容性过滤膜，同时还进行了大量的特殊性的净化血液方面的临床实验，使得排除大中小尿毒症毒素方面的治疗技术出现了大幅度的提升，同时也体现出了AD方面显著的治疗效率。除此以外，尽管现在在最后肾病的治疗途径中，肾脏移植已经被大规模运用，可是就算使用了肾移植这一手段，不能让交感神经活性恢复到正常功能。
7 展望
尿毒症AD被认为是可以恢复的，可是AD会对尿毒症患者的生活水平造成很严重的影响，如果AD到了一个比较严重的程度，还会让尿毒症患者的预计生活年限减少，还会增加猝死率。随着社会科学技术的飞速提升，现代医学也获得了进步，在治疗尿毒症方面不仅仅局限于患者生命的继续保留，还在于让患者的生活水平不至于因为尿毒症下降多少。现在一致觉得最有效的医治手段是血液净化治疗，可是依然没有确定一个非常简单，便于操作，又不带有主观色彩的，可行并科学有效的净化血液的手段，来医治和评审尿毒症。未来医学对于尿毒症的分析或许会更大范围集中在对于不同血液净化方式的分析，研究针对尿毒症AD的有效和科学的治疗手段，提供相应的研究数据给尿毒症AD的临床治疗，确立一种客观的诊断及评价尿毒症AD的检测技术。 |
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